反复流产的遗传原因

反复流产是生殖健康的一个重要问题，影响到1-5%的夫妇。这篇文章的目的是总结当前关于复发性流产遗传原因的知识。介绍了与复发性流产有关的最常见的父母遗传疾病（核型异常、隐性疾病携带者状况、显性疾病和血栓形成）以及对其他可能遗传原因的研究。

这篇综述还阐明了胚胎/胎儿基因组的变化可能导致流产，并讨论了用于评估流产材料的方法以及它们的优点和缺点。了解流产的遗传背景对预后以及以后怀孕的产前诊断的潜在计划都很重要。

介绍

流产是怀孕最常见的并发症。虽然据估计，它可以终止10-15%的临床诊断妊娠，但实际数字可能高出4-5倍。英国皇家妇产科学院(RCOG)认为反复流产是连续三次或三次以上的怀孕失败，而美国生殖医学学会将反复流产定义为至少两次连续流产。反复流产是生殖健康的一个重要问题，因为据估计，有1-5%的夫妇会受到它的影响。它可能有遗传和环境的双重背景。

这篇文章的目的是总结关于复发性流产遗传原因的当前知识，并讨论遗传诊断在确定妊娠损失原因中的作用。遗传原因可能涉及母亲、父亲或胎儿遗传物质的改变。基因测试可以在父母双方进行，也可以在流产材料（胚胎/胎儿）中进行。

父母遗传物质的变化

导致连续妊娠流产风险增加的父母遗传物质的变化包括染色体核型异常、隐性和显性疾病携带者状态以及负责凝血和叶酸代谢的基因突变。父母之一中存在核型异常是已知的反复流产的最常见原因之一。最常见的为平衡染色体畸变，即在携带者中不引起临床症状，但可能诱发含有异常数量遗传物质的异常生殖细胞的产生。

在反复流产的夫妇中，至少在3-5%的病例中有一方被证实是平衡的易位。最常见的是相互易位，由于倒置和罗伯逊易位不太常见。平衡染色体畸变携带者的状况会增加妊娠流产的风险，以及孩子出生时染色体核型不平衡的风险。然而，除了一些罕见的情况外，大多数平衡染色体畸变的携带者都有很大几率产生健康的后代。继胎后再次流产的风险或出生时患有核型异常的风险因染色体畸变的类型而异。遗传诊断是通过使用基于光学显微镜的常规细胞遗传学方法评估两个亲本核型来进行的。

在父母双方中，可能由于单基因隐性疾病的突变而诱发隐性疾病，尤其是当父母为近亲时。Kedar等人描述的一例是先天性高铁血红蛋白血症。其他的例子包括导致先天性关节挛缩或Smith-Lemli-Opitz综合征的突变的携带状态。有趣的是，Smith-Lemli-Opitz综合征的发生率低于预期，这可能是由于妇产科医生对与SLO综合征相关的广泛胎儿缺陷认识不足所致。如果遗传问题是常染色体隐性遗传疾病，那么在连续妊娠中再次出现异常的风险高达25％。但是，在实际的临床实践中，很难针对隐性疾病携带者的状况进行诊断筛查。

另一类疾病由常染色体显性疾病组成，这些疾病以高可能性（50％）转移至后代。这些疾病的症状可能会在后代加剧（预期），例如强直性肌营养不良症，这种疾病主要影响肌肉系统，与肌强直、肌肉僵硬、语言障碍和吞咽有关。肌强直可能导致产科并发症，包括流产、早产、浮肿、子宫内胎儿死亡、长时间分娩或产程内出血。大多数情况下，在祖先中没有观察到这种症状。例如，当家族史包括年轻时的白内障时，可怀疑为肌强直性营养不良。在这种情况下，评估胎儿发育尤为重要，因为这种疾病可能会随着后代中症状的转移而转移，特别是从母亲遗传的情况下。胎儿超声检查可能显示胎儿运动次数减少和吞咽障碍，导致羊水过多和畸形足。尽管产妇症状可能是离散的，但突变可能导致胎儿死亡或死产。

在纯合子突变的情况下，IUFD（宫内胎儿死亡）与父母双方都存在常染色体显性遗传疾病有关，其中一个例子是软骨发育不全。这种情况下，在父母中使用针对性的诊断方法是可行的，应该为他们提供全面的临床检查和血统分析，然后进行诊断性分子检测。

与X染色体相关的遗传性疾病可能导致男性胎儿IUFD。这些疾病包括先天性Bloch-Sulzberger病，Goltz综合征，Rett综合征和Aicardi综合征。由于这些综合征非常罕见，因此目前不建议进行常规诊断检查以进行筛查。

另一个导致反复流产的原因是母体因子V基因G1691A (Leiden突变)和凝血酶原基因(G20210A突变)受损后的先天性血栓形成。对这些突变进行了深入的研究，该测试是反复流产常规诊断的一部分。就因子V而言，莱顿突变G1691A和T1328C突变在反复流产的发病机理中似乎都很重要，特别是在妊娠第7周之前观察到的情况。然而，鉴定因子V基因(Leiden突变)和凝血酶原II基因多态性可能不足以筛查先天性血栓形成危险因素。产科失败也可能是由基因决定的因子VII、因子XIII或纤维蛋白原活性紊乱引起的。但是，目前尚无研究报告能明确证实这些因素对复发性流产的影响。

复发性流产与父亲先天性血栓形成之间存在关系。父本因子V Leiden突变与对照组相比，发生流产的风险高六倍。这种现象的机制尚未得到适当研究。

然而，其他研究报告显示，至少有两次流产史的女性与无妊娠流产史的女性相比，特定的血栓形成易感性突变的频率没有显著差异。这可能表明，产科失败可能取决于个体突变的总数，而不是个体基因突变的存在。

MTHFR基因(一种编码参与叶酸代谢的蛋白质的基因)的突变对复发性流产的影响目前还存在争议。报告显示高同型半胱氨酸血症与生殖失败没有关系。这可能是由于叶酸的补充，特别是在的前三个月。

其他研究已经解决了导致产科衰竭的其他遗传原因。其中一种与反复流产风险相关的疾病是肥胖。有证据表明BMI≥30 kg /m 是自然流产和反复流产的独立危险因素。然而，有报道称，即使是肥胖的遗传倾向也与更大的复发性流产概率有关。

有过多次流产经历的僧伽罗妇女在与肥胖相关的脂肪和肥胖相关基因(FTO)中的单核苷酸多态性(SNP) rs9939609等位基因变异显著较高。

文献：Kacprzak M , Chrzanowska M , Skoczylas B , et al. Genetic causes of recurrent miscarriages[J]. Ginekologia Polska, 2016, 87(10):722-726.